【儀表網(wǎng) 研發(fā)快訊】 近日，北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院呂華課題組與中山大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院陳永明、劉利新課題組合作，在 Journal of the American Chemical Society 發(fā)表題為“Random Hybrid Polypeptides Regulate Immune Signaling through Promiscuous and Dynamic Interaction Landscapes”的論文。研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合自動(dòng)化高通量合成與機(jī)器學(xué)習(xí)輔助優(yōu)化，通過(guò)調(diào)節(jié)隨機(jī)雜化多肽的功能基團(tuán)組成，獲得了能夠抑制CpG–Toll樣受體9(TLR9)信號(hào)的隨機(jī)雜化多肽IDP-IMP，并在關(guān)節(jié)炎大鼠模型中驗(yàn)證了其抗炎效果。
 

　　生物體系中，蛋白質(zhì)的功能往往涉及多個(gè)位點(diǎn)之間的動(dòng)態(tài)相互作用。其中，固有無(wú)序蛋白(IDPs)可以通過(guò)多個(gè)位點(diǎn)的弱相互作用參與生物學(xué)識(shí)別與信號(hào)調(diào)控。受其相互作用特點(diǎn)啟發(fā)，研究團(tuán)隊(duì)在同一條多肽鏈上引入不同功能基團(tuán)，以CpG–TLR9通路為研究對(duì)象，考察功能基團(tuán)的組合及相對(duì)含量與免疫信號(hào)抑制活性之間的關(guān)系。
 

　　基于呂華課題組前期建立的含硒聚多肽后修飾平臺(tái)(Nat. Synth. 2023, 2, 515–526)，并結(jié)合高通量合成與數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)篩選的研究基礎(chǔ)(J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 21077–21088)，作者在同一聚合物骨架上引入核苷、陽(yáng)離子和陰離子等功能基團(tuán)，構(gòu)建組成可調(diào)的隨機(jī)雜化多肽體系。通過(guò)自動(dòng)化合成和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)，研究團(tuán)隊(duì)首先篩選出與免疫信號(hào)抑制相關(guān)的功能基團(tuán)，隨后利用遺傳算法和貝葉斯優(yōu)化進(jìn)一步探索組成空間。與隨機(jī)采樣相比，兩種算法推薦的候選中活性材料的比例更高。經(jīng)多輪篩選與獨(dú)立重新合成驗(yàn)證，最終獲得IDP-IMP，其中核苷、陽(yáng)離子和陰離子修飾基的比例約為50%、33%和17%。
 

　　對(duì)IDP-IMP進(jìn)行組分刪減后發(fā)現(xiàn)，去除核苷或陽(yáng)離子組分會(huì)明顯降低抑制活性，而去除陰離子組分后，材料仍保持較強(qiáng)活性，但細(xì)胞相容性下降。這些結(jié)果表明，隨機(jī)雜化多肽的功能并非由某一種單獨(dú)組分決定，不同功能基團(tuán)的組合及其相對(duì)比例會(huì)共同影響材料的免疫調(diào)控性能。IDP-IMP能夠降低CpG誘導(dǎo)的NF-κB信號(hào)，并減少IL-6和TNF-α等炎癥因子的分泌，同時(shí)表現(xiàn)出較低的細(xì)胞毒性。
 

　　進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，核酸結(jié)合能力并不能單獨(dú)預(yù)測(cè)材料的信號(hào)抑制效果。陽(yáng)離子均聚物對(duì)CpG的結(jié)合最強(qiáng)，卻未表現(xiàn)出更強(qiáng)的抑制活性，且伴隨更明顯的細(xì)胞損傷。相比之下，IDP-IMP對(duì)CpG的結(jié)合程度適中，蛋白下拉實(shí)驗(yàn)也支持其與TLR9存在關(guān)聯(lián)。細(xì)胞成像顯示，IDP-IMP處理后，CpG仍可被細(xì)胞攝取，但胞內(nèi)CpG與TLR9的共定位減少。分子模擬也顯示，在所比較的材料中，IDP-IMP與CpG及TLR9的計(jì)算相互作用均非最強(qiáng)。這些結(jié)果提示，其信號(hào)調(diào)控作用不能簡(jiǎn)單歸因于對(duì)核酸的強(qiáng)結(jié)合，還需考慮與受體的相互作用及胞內(nèi)過(guò)程。
 

　　研究團(tuán)隊(duì)隨后在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎大鼠模型中評(píng)價(jià)了IDP-IMP的抗炎效果。給藥后，大鼠關(guān)節(jié)腫脹減輕，關(guān)節(jié)炎評(píng)分降低，滑膜增生、炎癥浸潤(rùn)和組織損傷得到改善，血清及關(guān)節(jié)組織中的相關(guān)炎癥因子水平也隨之下降。在所測(cè)試條件下，重復(fù)給藥未引起可檢測(cè)的體重及肝腎功能指標(biāo)變化。
 

　　綜上，該研究將隨機(jī)雜化多肽的組成設(shè)計(jì)與高通量實(shí)驗(yàn)、算法輔助優(yōu)化相結(jié)合，獲得了兼顧免疫信號(hào)抑制活性與細(xì)胞相容性的IDP-IMP，并在關(guān)節(jié)炎大鼠模型中驗(yàn)證了其抗炎效果。結(jié)合組分刪減、分子相互作用及細(xì)胞成像研究，作者發(fā)現(xiàn)，不同功能基團(tuán)的組合及相對(duì)組成會(huì)影響材料的生物學(xué)活性，單一的核酸結(jié)合強(qiáng)度不足以解釋其信號(hào)抑制效果。該項(xiàng)工作為通過(guò)高分子組成設(shè)計(jì)調(diào)控免疫信號(hào)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)，也為進(jìn)一步研究材料與核酸、受體之間的相互作用及其胞內(nèi)行為提供了材料體系。
 

　　北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院呂華教授、中山大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院陳永明教授和劉利新教授、呂華課題組已畢業(yè)博士生周海森博士為論文共同通訊作者，陳浩林博士和周海森博士為共同第一作者。該工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金(22331002、22125101、W2512028)、北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)項(xiàng)目(Z220023)、生物藥制備與遞送全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放基金(2023KF-01)、新發(fā)突發(fā)與重大傳染病防控國(guó)家科技重大專項(xiàng)(2025ZD01904000)及北京大學(xué)博雅博士后項(xiàng)目的資助，并得到了北京人工智能科學(xué)研究院、北京大學(xué)及中山大學(xué)分析測(cè)試中心提供的支持。
 

　　引用：呂華課題組與陳永明、劉利新課題組通過(guò)隨機(jī)雜化多肽組成設(shè)計(jì)調(diào)控免疫信號(hào)-北京大學(xué)【引用時(shí)間：2026年10月9日】