今年的諾貝爾生理醫(yī)學獎頒給了PD1(免疫檢查點)的發(fā)現(xiàn)者，讓免疫治療在治好卡特總統(tǒng)的黑色素瘤之后又被帶火了，PD1/PD-L1耀眼的星光甚至讓不明就里的公眾將其治療等同于免疫治療，臨床研究方向、甚至臨床資源也有更向PD1/PD-L1聚集之勢。有數(shù)據(jù)顯示，我國2017年就已經(jīng)有近60個PD-1/PD-L1臨床試驗公開登記。

事實上，免疫治療的內(nèi)涵廣泛。11月26日，有媒體報道國內(nèi)細胞治療領(lǐng)域啟動大規(guī)模臨床招募，該招募是為了服務(wù)于免疫細胞治療用于防止肝癌*術(shù)后復發(fā)的臨床試驗研究。用免疫細胞與腫瘤細胞“對陣”是科研領(lǐng)域在免疫治療中另一個方向的臨床探索。

“腫瘤免疫治療是利用人體自身的免疫系統(tǒng)對抗腫瘤，清除腫瘤細胞，達到治療腫瘤的目的，并保持持續(xù)的免疫記憶。”參與臨床試驗研究的中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院教授吳健雄表示，腫瘤免疫治療與傳統(tǒng)的手術(shù)、放療和化療三種治療方式不同，核心是激活機體自身的“防衛(wèi)體系”，殺滅腫瘤細胞。

活化淋巴細胞 有集約化的“制導系統(tǒng)”

人類與腫瘤細胞的此次對戰(zhàn)中，人類選擇的“武器”是自身的淋巴細胞。采用的方法大致可描述為，從患者自體抽取外周血(20—100毫升)，分離單個核細胞，在體外進行培養(yǎng)和活化，獲得被廣譜激活的淋巴細胞后，再“派回”到人體中，執(zhí)行絞殺腫瘤細胞的任務(wù)。

“來源于患者自身的外周血細胞，在特定的體外細胞培養(yǎng)體系中，會進行選擇性活化并生長。”北京永泰生物公司技術(shù)負責人表示，在培養(yǎng)過程中，“戰(zhàn)士”的篩選會同步進行——外周血細胞中的B細胞、巨噬細胞等會死亡，終獲得的回輸成分主要為T淋巴細胞，有少數(shù)NK細胞。

這一“篩選戰(zhàn)士”的方法被稱為EAL(擴增活化的淋巴細胞Expanding Activated Lymphocytes)。據(jù)介紹，該方法的核心技術(shù)2011年獲得國家發(fā)明專li。“我們在獲得專li的基礎(chǔ)上，進一步提率可在短時間內(nèi)實現(xiàn)淋巴細胞的千倍增殖。”負責人說。

無論是免疫檢查點抑制劑還是為T細胞裝上“CAR”的“CAR-T”療法，都是為了讓被腫瘤細胞迷惑住的T細胞“重拾慧眼”，制導和打擊腫瘤細胞。

可見“制導系統(tǒng)”是否優(yōu)良，是腫瘤療法有效性的關(guān)鍵要素之一。而活化淋巴細胞的“制導系統(tǒng)”是“原裝”的，并非由人為安裝或者只針對某一特定靶點，其作為武器的優(yōu)勢之一是它的“制導”目標并不唯yi。負責人解釋：“人體自身的T淋巴細胞由具有可以識別高達109種不同"非己"成分抗原的不同T細胞組成，其中，包括具有識別腫瘤靶分子的T細胞。”

“在腫瘤患者中，這些細胞的功能往往被腫瘤細胞的免疫逃避機制所抑制，不能發(fā)揮抗腫瘤功能。”負責人解釋，包括具有曾經(jīng)接觸過腫瘤靶標分子、被腫瘤靶標分子所激活的腫瘤特異性識別和殺傷的T細胞前體，這些細胞在每個人體內(nèi)的數(shù)量和活性不同。通過EAL技術(shù)，這些靶向腫瘤細胞的T細胞可以在體外被廣譜激活。

無血清培養(yǎng) 關(guān)注細胞制品的安全性“痛點”

將體內(nèi)細胞抽提出來在體外走一遭，大的風險就是可能被污染。而危險的污染來自于有機培養(yǎng)物中可能存在的無法檢出的病毒或其他生命有機物。

“牛血清被認為是為細胞培養(yǎng)提供養(yǎng)料的基礎(chǔ)物質(zhì)，但是它帶入污染的風險也很大。”王主任說，團隊首先解決了細胞體外的無血清培養(yǎng)問題，避免了可能由于外源性動物或人的因素導致的微生物感染。不僅如此，EAL技術(shù)還具有T細胞體外擴增效率高、活性好、穩(wěn)定性好、可與化療進行無縫配合的效果，于2017年獲得藥監(jiān)總局簽發(fā)的臨床批件，是我國shouge個體化免疫細胞不分期的大批件。

細胞治療的另一個特點在于它是“活的藥品”。有很多不確定性，標準化相對困難，在時間周期上也有更高的要求。

將細胞取出經(jīng)體外活化，在實驗室里數(shù)小時手工處理過程中，可能存在很多污染風險和不確定因素。有專家曾表示：現(xiàn)階段人才缺乏的情況下，很有可能出現(xiàn)的情形就是，一個熟練的技術(shù)員可以把細胞制品的活性做到90%，而一個新手只能做到40%，這種差距導致細胞治療無法進行產(chǎn)業(yè)化、規(guī)?；倪\作。

標準化的工藝成為細胞治療終拿到臨床批件進入臨床的一個“痛點”。負責此次臨床試驗中細胞的永泰生物相關(guān)負責人表示：“經(jīng)過10年的研究，永泰生物的EAL細胞工藝已經(jīng)成為標準化工藝，可以做到規(guī)?；?，周期可控。我們*按照藥品GMP規(guī)范進行管理。管理細節(jié)較一般大輸液產(chǎn)品更為嚴格，質(zhì)量要求的出廠合格率。”

大規(guī)模臨床招募 “死磕”發(fā)病率居高不下的肝癌

乙型肝炎病毒會誘發(fā)肝癌的發(fā)生。在我國由于龐大數(shù)量的乙肝病毒攜帶者，肝癌的新發(fā)病人數(shù)和死亡病人數(shù)均占到了肝癌新發(fā)病人數(shù)和死亡病人數(shù)的一半以上。據(jù)中國腫瘤登記中心(NCCR)2018年公布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2015年中國新發(fā)癌癥病例數(shù)429萬，死亡人數(shù)281萬。其中肝癌每年新發(fā)病人數(shù)為47萬，位居第四;肝癌的死亡率位居第三，每年死亡人數(shù)高達42萬。

“這是目前國內(nèi)細胞治療領(lǐng)域大規(guī)模的一次臨床招募，用于防止肝癌*術(shù)后復發(fā)，招募人數(shù)總共為272人。”吳主任介紹，該臨床試驗于2017年10月獲批，所使用的EAL技術(shù)已經(jīng)獲得藥物臨床批件。試驗的主要目的是評價EAL預防原發(fā)性肝癌*性術(shù)后復發(fā)的療效和安全性。

“我們要解答免疫治療中一些目前仍未十分清楚的問題，例如非特異性培養(yǎng)的T細胞是否具有抗腫瘤作用、早期給予免疫細胞治療是否會讓患者獲益等。”北京大學人民醫(yī)院肝膽外科中心主任表示，此次臨床試驗由專業(yè)的臨床試驗服務(wù)企業(yè)來負責項目管理、監(jiān)查、數(shù)據(jù)統(tǒng)計和CRC等具體工作，并有獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會和第三方影像評估，并為后續(xù)科學研究給出客觀詳實的數(shù)據(jù)，可能為免疫細胞治療技術(shù)應(yīng)用于實體瘤提供更多的思路和依據(jù)。

隨著人們對于腫瘤認知的加深，越來越多的科學家認可以腫瘤標志物作為腫瘤類別的劃分依據(jù)，而并非以原發(fā)部位劃分。“我們非常希望能夠進行肝細胞癌的分子分型分析。目前，正在與基因測序公司進行討論研究方案，希望通過對肝細胞癌的分子分型，鑒別出對免疫細胞治療敏感和不敏感的腫瘤類型。”負責人說，希望在國內(nèi)細胞治療領(lǐng)域大規(guī)模的臨床試驗研究中，找到對戰(zhàn)“腫瘤”的廣譜新利器，幫助更多類型的腫瘤患者