連續(xù)流技術(shù)

時(shí)間：2024/5/10閱讀：504

連續(xù)流技術(shù)多步合成卡格列凈

在有機(jī)反應(yīng)中，往往會(huì)產(chǎn)生一些不穩(wěn)定，有爆炸風(fēng)險(xiǎn)的活潑中間體，尤其是在反應(yīng)后處理上，由于溶劑和容器的切換等因素，其風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)更高。

連續(xù)流技術(shù)可以通過(guò)精準(zhǔn)控制反應(yīng)的溫度和壓力以及精確的控制反應(yīng)時(shí)間，使得反應(yīng)在較小的空間內(nèi)獲得更易于控制的活潑中間體，進(jìn)而完成多步連續(xù)合成。

卡格列凈（Canagliflozin）是強(qiáng)生公司開發(fā)的一款鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2 （SGLT2）抑制劑。通過(guò)抑制SGLT2的功能，減弱腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，從而幫助控制2型糖尿病患者的血糖水平。

齊魯天和惠世制藥有限公司在（中國(guó)申請(qǐng)?zhí)枺?/span>CN106866645B, June 20, 2017）中公開了其利用連續(xù)流技術(shù)成功完成卡格列凈的最后三步合成制備方法，如Scheme 4所示。

如Figure 3所示：

化合物13與丁基鋰在個(gè)反應(yīng)器（block 1）中，-18℃下，停留時(shí)間8秒完成拔溴生成鋰鹽中間體；
該中間體與化合物14在第二個(gè)反應(yīng)器（block 2）中，-5℃下，停留時(shí)間23秒完成加成反應(yīng)得到化合物15；
無(wú)需處理，化合物15與25%的甲磺酸甲醇溶液在第三個(gè)反應(yīng)器（block 3）中，0℃下，停留時(shí)間7秒完成脫保護(hù)得到化合物16；
同樣，無(wú)需后處理，化合物16在第4個(gè)反應(yīng)器（block 4）中被BF3和Et3SiH在-4℃下，停留時(shí)間6秒，還原得到最終目標(biāo)產(chǎn)物卡格列凈。
相比于傳統(tǒng)間歇釜工藝（42%收率），多步連續(xù)流合成可獲得76%收率和99.97%的產(chǎn)品純度，且反應(yīng)溫度僅需控制在-18℃，4步總反應(yīng)時(shí)間僅需44秒。

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