沈陽園竹科技有限公司
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閱讀：446發(fā)布時間：2022-7-13
采用等溫滴定量熱技術(shù)（ITC）和表面電漿共振技術(shù)（SPR）針對癌癥的治療性抗體藥物的開發(fā)研究
揭開信號、激活和調(diào)控中所涉及的生物過程中的分子間的相互作用的詳細知識是非常重要的。此外，特別是如果這些過程涉及疾病，在分子水平上觀察這些過程的能力，以及開發(fā)出有利于對這些過程進行干預(yù)的方法，就顯得尤為重要。ITC和SPR都是在分子水平上觀察生物過程的相互作用的有用工具。在這里，我們描述了利用ITC和SPR研究胰島素樣生長因子(IGF-1和IGF-2)與其胰島素樣生長因子受體(IGF-1R)的結(jié)合。我們進一步描述了美國CA圣地亞哥Biogen Idec公司的Stephen Demars和他的同事們使用這些技術(shù)，來定性對一系列內(nèi)部開發(fā)的抗體不同的抑制機制，目標(biāo)是開發(fā)用于臨床應(yīng)用的治療分子。
IGF-1R是一個較大的激酶(RTK)跨膜蛋白的受體，能夠在大多數(shù)體細胞表達。IGF-1R結(jié)合構(gòu)配體IGF-1和IGF-2而被激活。IGF-1R的配體結(jié)合到細胞外域，導(dǎo)致細胞質(zhì)酪氨激酶區(qū)域的激活，受體自磷酸化作用，下游靶標(biāo)的磷酸化，如胰島素受體底物1(IRS-1)，同源性膠原域蛋白質(zhì)(SHC) (1,2) 。IGF-1R被作為在各種癌癥的增長中重要調(diào)停者 (1,2) ，其活性也被認為與腫瘤轉(zhuǎn)移 (2,3) 有重要的牽連。人源IGF-1R是一個1368個氨基酸的蛋白質(zhì)，對其主要結(jié)構(gòu)和三級結(jié)構(gòu)進行了相關(guān)表征 (4,5) 。N端區(qū)域(1-903殘基)在細胞外和6個不同的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域組成：N-末端受體L域(L1)，富含半的重復(fù)域(CRR)，第二個受體L域(L2)和III型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域，表示為FnIII-1 ，F(xiàn)nIII-2和FnIII3。類似胰島素受體(IR)，IGF-1R胞外區(qū)是負責(zé)本構(gòu)二聚化的一個大的蛋白質(zhì)界面，其中包括L1，L2 FnIII-1，F(xiàn)nIII-2 (6) 。
針對IGF-1R的若干抑制性的治療抗體已進入到II / III期臨床試驗，人體臨床試驗的初步結(jié)果是令人鼓舞的 (1,7) 。從發(fā)布的臨床試驗結(jié)果表明：這些抗體的活性和毒性之間的細微差別，這可以歸因于不同的活性機制。采用ITC和SPR，我們可以顯示：抑制抗IGF-1R抗體可以阻止一個或兩個配體的變構(gòu)象的競爭，這取決于他們的各種抑制抗原表位的識別。研究抑制抗-IGF-1R的抗體的結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系(SAR)，在這里為有希望的臨床實驗中，這些治療性抗體的活性和安全性的差異，提供了有價值的、更深層次的見解。
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