研究組在新研究中，成功構(gòu)建Lsm2-8蛋白質(zhì)復(fù)合物自組裝的晶體結(jié)構(gòu)，在揭示其特異識別U6小核RNA 3’末端序列的分子機制。此課題的完成攻克了世界上多個研究組感興趣的難題。

在真核生物中，執(zhí)行翻譯功能的信使RNA(messenger RNA)在細胞核內(nèi)的成熟需要經(jīng)歷一個非常復(fù)雜的剪切和拼接過程，這個過程主要是由五個小核核糖核蛋白(small nuclear ribonucleoproteins, snRNP)和一系列的輔助蛋白構(gòu)成的巨大分子機器——剪切體(spliceosome)執(zhí)行的。每種snRNP都由一條小核RNA(small nuclear RNA)和與之特異性結(jié)合的七元環(huán)蛋白質(zhì)復(fù)合物組成。

大部分的七元環(huán)復(fù)合物是Sm 蛋白質(zhì)七聚體，只有在U6小核核糖核蛋白中為Lsm蛋白質(zhì)七聚體復(fù)合物。Lsm蛋白家族有十多個成員，在各個物種中高度保守，參與各種與RNA代謝相關(guān)的信號通路。在真核細胞中，組成U6 小核核糖核蛋白的蛋白質(zhì)復(fù)合物是Lsm2/3/4/5/6/7/8。它能夠特異地識別U6 RNA的3’末端序列，并幫助U6 RNA與剪切體其他成員相互作用，催化RNA的剪接過程。

研究組在新研究中通過特殊的蛋白質(zhì)表達手段獲得了均一性和穩(wěn)定性良好的自組裝Lsm蛋白質(zhì)復(fù)合物，克服了傳統(tǒng)Lsm蛋白提取方法對蛋白質(zhì)造成的潛在變性危害。在此基礎(chǔ)上，作者對蛋白質(zhì)復(fù)合物和RNA片段進行了共結(jié)晶，結(jié)合結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物化學(xué)的分析手段，揭示了Lsm2-8七聚體蛋白質(zhì)復(fù)合物特異性識別U6 snRNA末端的分子機制。

Lsm2-8蛋白質(zhì)復(fù)合物中的四個亞基Lsm4/8/2/3分別使用兩個保守的序列模式特異性地把U6 RNA 3’末端4個*錨定在七聚體圓環(huán)形成的中間空腔內(nèi)，其中Lsm3識別zui末位的*核苷酸。有趣的是，當(dāng)這個核苷酸被截去之后，Lsm3仍可以以及其相似的識別模式錨定zui后一個*，引起整個結(jié)合序列的后移。除與Lsm4相鄰的Lsm7對RNA的結(jié)合貢獻了微弱的氫鍵以外，其他兩個亞基并沒有直接參與到RNA識別中去。這一創(chuàng)造性的新發(fā)現(xiàn)從三維晶體結(jié)構(gòu)上描述和解釋了Lsm蛋白對U6 RNA的“末端識別”模式。

由于剪接通路的動態(tài)復(fù)雜性，自1993年基因剪接的發(fā)現(xiàn)被授予了諾貝爾shengli學(xué)醫(yī)學(xué)獎以來，科學(xué)家們?nèi)栽诓铰木S艱地探索著其中的奧秘。此課題的完成攻克了世界上多個研究組感興趣的難題，將7個不同蛋白質(zhì)共同表達并結(jié)晶。為此領(lǐng)域的相關(guān)研究提供了新的設(shè)計思路和研究方法。