摘要：本文以南方某制藥工程為實例介紹當代制藥發(fā)酵過程中工藝特點、參數(shù)檢測及控制方法。該工程采用DCS控制系統(tǒng)，實現(xiàn)溫度、壓力、溶解氧、PH值、流量等自動控制，并采用歷史數(shù)據(jù)記錄實現(xiàn)了歷史報表查詢、歷史曲線查詢等記錄，為事故追源提供了可靠的依據(jù)。
　　　　
　　1、前言：
　　
　　利用微生物生長過程中的二次代謝作用以制取醫(yī)藥工業(yè)中的抗生素則是人類運用生化技術的一大創(chuàng)造。工業(yè)生產(chǎn)時這一新陳代謝過程在發(fā)酵罐內(nèi)完成。深入研究發(fā)酵過程將為生化反應——發(fā)酵罐的設計、操作和控制奠定基礎。因此，它是提高生化工程水平的重要內(nèi)容之一；生化反應是生化技術中的難點所在，在研究和實際應用時既需要微生物技術也需要借用化工技術以及近代測量技術、計算機技術和控制技術于一體。微生物發(fā)酵過程是個極其復雜的生化反應過程，對于發(fā)酵罐的操作，以前人們是憑借實踐經(jīng)驗來進行的，由于缺乏發(fā)酵過程參數(shù)的測量監(jiān)視和控制系統(tǒng)，使得發(fā)酵產(chǎn)品成本高、操作費用大、產(chǎn)品在市場上缺乏競爭力，為此，需要對發(fā)酵罐實行優(yōu)化操作和控制。尤其隨著計算機控制系統(tǒng)各項技術的發(fā)展，集散控制系統(tǒng)在醫(yī)藥行業(yè)應用越來越廣泛，本文主要介紹如何利用集散控制系統(tǒng)來優(yōu)化制藥的控制方案。　　
　　2、發(fā)酵過程中的工藝及其特點
　　
　　一般的耗氧型發(fā)酵罐系統(tǒng)如1圖所示，其中要測量的參數(shù)可以分為物理參數(shù)、化學參數(shù)以及生物參數(shù)。
　　
　　2.1發(fā)酵過程物理參數(shù)
　　
　　通常有發(fā)酵罐溫度（T）、發(fā)酵罐壓力（P）、發(fā)酵液體積（V）、空氣流量（FA）、冷卻水進出口溫度（T1¬和T¬2）和流量（FW）攪拌馬達轉速（RMP）、攪拌馬達電流（I）、泡沫高度（H）等，這些物理參數(shù)根據(jù)不同種類的發(fā)酵要求，都可以選擇性的選取有關測量儀表來實現(xiàn)自動測量。
　　
　　2.2發(fā)酵過程化學參數(shù):
　　
　　發(fā)酵過程典型的化學參數(shù)有PH值（PH）和溶解氧濃度（DO），這兩個參數(shù)對于微生物的生長，代謝產(chǎn)物的形成極為重要。
　　
　　2.3發(fā)酵過程生物參數(shù):
　　
　　生物參數(shù)通常包括生物質呼吸代謝參數(shù)、生物質濃度、代謝產(chǎn)物濃度、底物濃度以及生物比生長速率、底物消耗速率和產(chǎn)物形成速率等。關于生物參數(shù)，無論在國內(nèi)還是國外，在工業(yè)生產(chǎn)中實時在線的測量儀表都還很少。正是由于這些原因，使得微生物發(fā)酵過程的控制比一般的工業(yè)生產(chǎn)過程難度更大。
　　
　　3、發(fā)酵過程的控制
　　
　　隨著生物工業(yè)技術的迅速發(fā)展，其生產(chǎn)設備和規(guī)模不斷擴大，生產(chǎn)過程的強化，對自動控制技術的要求越來越迫切，對生化過程實行優(yōu)化控制，可穩(wěn)定生產(chǎn)，提高得率，降低消耗，增加效益。然而，微生物發(fā)酵過程，不同于一般的過程工業(yè)，由于它涉及生命體的生長繁殖過程，機理十分復雜，而且在發(fā)酵過程中經(jīng)常出現(xiàn)各種不可預測的振蕩現(xiàn)象，這給發(fā)酵過程優(yōu)化控制帶來極大的困難。
　　
　　3.1發(fā)酵罐溫度常規(guī)控制
　　
　　對于特定的微生物，它都有一個zui適宜的生長溫度。如果從生物酶動力學方面來考慮，酶的*活力對應著的溫度。因此，微生物發(fā)酵過程發(fā)酵溫度的控制是一個很重要的微生物生長環(huán)境參數(shù)，必須嚴格的加以控制。影響發(fā)酵溫度的主要因素有微生物發(fā)酵熱、電機攪拌熱、冷卻水本身的溫度。
　　
　　對于小型的發(fā)酵罐溫度控制系統(tǒng)是以發(fā)酵罐溫度為被控參數(shù)，冷卻水流量為控制參數(shù)的單回路控制方案，對于大型的發(fā)酵罐系統(tǒng)，則采用發(fā)酵罐溫度為主回路，以冷卻水系統(tǒng)為副回路的串級控制或前饋-反饋控制方案。
　　
　?。ㄒ唬﹩位芈稰ID控制
　　
　　在進水溫度比較穩(wěn)定的情況下，發(fā)酵反應罐的溫度常采用單回路的PID控制。在實際過程中工業(yè)發(fā)酵過程溫度控制，由于冷卻水（或溫水）溫度地變化，將會影響發(fā)酵溫度控制品質，這個影響作用過程是先使夾套溫度變化，然后使發(fā)酵罐的溫度變化，只有這時，控制器才感受到溫差的出現(xiàn)，從而驅動調(diào)節(jié)閥。很明顯，從干擾開始到調(diào)節(jié)閥動作，要經(jīng)過較大的滯后，要克服這些滯后作用，可以采用串級調(diào)節(jié)。
　　
　?。ǘ┐壙刂?br />　　
　　將T1、T2測量出來的信號組成一個控制系統(tǒng)，將TC1的輸出作為TC2控制器的給定值，便組成一個串級控制系統(tǒng)。與單回路控制相比，串級控制有以下特點：
　　
　　（1）當由于一些外界的原因，夾套溫度發(fā)生波動時，TC2的作用將使這種波動在還未影響到T1時就被提前克服，故有利于保證T1的控制品質。并可顯著改善發(fā)酵罐的控制特性，使等效對象滯后減小。
　　
　?。?）可兼顧兩個參數(shù)，實現(xiàn)“均勻控制：當主控制器TC1的比例度選得較寬時，其輸出變化較小。由于它是作為副控制器TC2的給定值，因此使得副參數(shù)變化也較小，比較平穩(wěn)，這樣就可以使主副兩個參數(shù)都能保持在一定范圍內(nèi)平緩波動，以滿足工藝過程的要求。
　　
　?。?）可消除調(diào)節(jié)閥等非線性特性的影響：由于調(diào)節(jié)閥和一部分對象（副控制對象）被包含于副回路之內(nèi)，調(diào)節(jié)閥的非線性影響在副環(huán)中便被消除。
　　
　　（三）前饋-反饋控制
　　
　　將冷卻水溫度這一擾動信號于TC1控制器的輸出信號一起作用于調(diào)節(jié)閥，便形成前饋-反饋控制，這樣，對于冷卻水溫度的變化這一干擾便能快速的作用于調(diào)節(jié)閥門，使調(diào)節(jié)閥也作相應的調(diào)整從而及時消除這一干擾，但需要注意的是前饋補償器需要有準確的數(shù)學模型作為基礎。
　　
　　3.2發(fā)酵罐壓力常規(guī)控制
　　
　　發(fā)酵罐操作壓力的變化，將會引起氧在發(fā)酵液中的分壓改變，也就是說影響著溶解氧濃度的變化。另外，為了使發(fā)酵物不被細菌感染，需要對通入的壓縮氣體進行過濾消毒，并保證發(fā)酵罐內(nèi)呈現(xiàn)正壓，以免外部未經(jīng)處理的空氣等的進入。影響發(fā)酵罐的壓力主要是供給的消毒空氣的壓力變化，通?？刂瓢l(fā)酵罐的壓力是通過調(diào)節(jié)排出氣體的量來控制。一般采用單回路控制即可，對于發(fā)酵罐內(nèi)壓力變化對溶解氧濃度的影響，則由溶解氧濃度調(diào)節(jié)回路來處理，當然，溶解氧濃度的調(diào)節(jié)將考慮罐內(nèi)壓力對其的影響。
　　
　　3.3發(fā)酵過程中的PH值控制
　　
　　PH是微生物生長的另一個重要環(huán)境參數(shù)。在發(fā)酵過程中，必須嚴格加以控制，否則會嚴重影響微生物代謝的進行和代謝產(chǎn)物的合成。在工業(yè)生產(chǎn)上，若發(fā)酵液PH值偏低、氨氮也偏低的時候，則通過加氨水等方法使其PH值回升；如果PH值偏高而氨氮偏低，可以補入硫酸銨或氯化銨；若PH值和氨氮都偏高，在發(fā)酵前期，可適當增加糖的補加量來調(diào)整。一般沒有其它的控制手段。因此在PH值控制中必須嚴格控制好調(diào)整液的加入量，不能過量,如圖2所示，PH值的控制常由PH測量電極和變送器、PH控制器、空氣開關和氣動開關閥組成。　　
　　氨水可以通過噴淋頭加入發(fā)酵罐，當然是通過空氣管道與空氣一起送入發(fā)酵罐，這樣便使氨水充分散發(fā)于發(fā)酵液中，不會造成局部區(qū)域的PH值的偏高或偏低。為避免一般調(diào)節(jié)閥有泄漏量的缺陷，在PH控制中，所使用的閥門常用開關閥。控制器根據(jù)PH偏差信號計算出開關閥門開關周期和開與關的時間長短，來控制加入調(diào)整液（如氨水）的量，從而達到控制PH值的目的。當然，由于PH值的嚴重非線性特性，使得控制器在PH值為7（中性點）附近和遠離中性點的控制方法和整定參數(shù)不盡相同。因此這里的控制器是綜合考慮PH值的非線性特性和閥門調(diào)節(jié)特性的復雜的控制器，簡單的PID調(diào)節(jié)器是不能完成要求的。另外，與開關閥門相對應，控制器的輸出也為開關信號。在PH值的控制過程中，首先要在控制方法上確保閥門動作的頻率在可接受的范圍內(nèi)盡可能的小，以盡可能的延長閥門的使用壽命。另一方面，閥門在整個調(diào)節(jié)控制回路中是zui易出故障的環(huán)節(jié)是一個不爭的事實，當閥門出現(xiàn)故障時，有可能將氨水直接泄漏到發(fā)酵罐中，因此，嚴格而獨立并具有冗余配置的PH值報警系統(tǒng)是必須的，有一個緊急事件處理系統(tǒng)。
　　
　　3.4發(fā)酵過程中的溶解氧濃度控制
　　
　　在耗氧型發(fā)酵過程中，氧是作為微生物生長必須的原料，若供氧不足，將會抑制微生物的生長和代謝的進行。為此在發(fā)酵過程中要保持一定的溶解氧濃度。影響溶解氧濃度的主要因素有供給的空氣量、攪拌器轉速和發(fā)酵罐的壓力。其控制原理圖3所示：這里采用了一個串級控制回路，在保證對通入蒸汽量的調(diào)節(jié)滿足溶解氧濃度要求的同時，及時消除了壓力波動的影響。如果溶解氧濃度的調(diào)節(jié)通過調(diào)節(jié)攪拌機的轉速來實現(xiàn)，情況類似。如前所述，發(fā)酵罐內(nèi)壓力的波動對溶解氧濃度有影響，因此，在通過調(diào)節(jié)通入的空氣流量來實現(xiàn)溶解氧濃度控制時，需要考慮這種影響。如果在發(fā)酵罐壓力有自動控制的情況下則認為發(fā)酵罐壓力恒定不變。目前，國內(nèi)發(fā)酵罐攪拌器轉速一般是恒定不變的，所以只要通過調(diào)節(jié)供給的空氣量來控制溶解氧濃度。當然，也有同時對發(fā)酵罐轉速和供應的空氣量進行綜合調(diào)節(jié)的做法。　　　　
　　3.5發(fā)酵過程中的消泡控制
　　
　　在發(fā)酵前期，微生物生長旺盛時期，加入料液滿載，攪拌馬達全速開動，空氣通入量達到zui大。這時候，發(fā)酵液上浮得很厲害，稍有不慎，就可能會產(chǎn)生逃液現(xiàn)象。此時，必須即使加入消泡劑，以減少泡沫，防止發(fā)酵液上浮。消泡控制通常采用雙位式的控制方法，當發(fā)酵液液面達到一定的高度時，自動打開消泡劑的閥門，當液面降回到正常時，自動關閉消泡劑閥門。
　　
　　3.6發(fā)酵過程中的補料控制
　　
　　在半連續(xù)發(fā)酵過程中，隨著發(fā)酵的進行，微生物生長狀態(tài)和生物代謝狀況，中間要繼續(xù)不斷補充營養(yǎng)物質，使微生物沿著*的生長軌跡生長，以獲得高產(chǎn)的微生物代謝產(chǎn)物。由于微生物和代謝狀況無法在線測量，使得這一補料極為困難，一般的發(fā)酵工業(yè)生產(chǎn)過程是根據(jù)實驗室大量的試驗研究結果得出的補料曲線來指導工業(yè)生產(chǎn)的補料，發(fā)酵工藝技術人員根據(jù)離線的化驗室化驗的數(shù)據(jù)，適當修正補料速率，這種方法對于有大量實踐經(jīng)驗的人來說可能會做出好的判斷決策，但往往不盡如人意，不能確保發(fā)酵過程沿著*的曲線進行，不能獲得的代謝產(chǎn)物。針對這種發(fā)酵過程的復雜性和信息的缺乏，發(fā)酵工藝技術人員與自動控制人員一起共同研究，試圖尋找出更好的補料方法和策略。例如，基于出口氣體二氧化碳的釋放率來控制補料速率、用化學元素的平衡方法來調(diào)整補糖量、用控制呼吸商的方法來控制補料等。
　　
　　4、系統(tǒng)配置
　　
　　針對生物發(fā)酵過程的具體特點，本發(fā)酵工程選用了集散控制系統(tǒng)。經(jīng)過性價比分析選用盈控HT600控制系統(tǒng)，結構如圖4所示：控制站分為糖化車間、發(fā)酵車間、制藥車間，操作站（Digivis）有三臺操作員站，一臺工程師站（CBF），兩臺打字機，操作站之間用管理網(wǎng)連接,方便監(jiān)控整個工廠的動態(tài)及數(shù)據(jù),操作站和控制站之間是控制網(wǎng),用工業(yè)以太網(wǎng)連接?？刂普矩撠煂ΜF(xiàn)場過程數(shù)據(jù)進行采集、處理及完成控制功能，并通過高速、可靠而開放的冗余系統(tǒng)總線網(wǎng)絡與操作站相連，能夠實現(xiàn)與其他集散型控制系統(tǒng)、上層信息管理系統(tǒng)的無源連接。操作站/工程師站采用高性能的計算機配置，裝有Windows操作系統(tǒng)，實現(xiàn)了生物制藥過程的優(yōu)化控制和安全操作、生成友好的人機界面實時、安全、可靠地對生物制藥過程實行監(jiān)督、控制和優(yōu)化。　　　　
　　5、系統(tǒng)效益分析
　　
　　本工程自從投運以來，運行平穩(wěn)，*，操作平穩(wěn)率，單罐產(chǎn)量，產(chǎn)品質量等都大大提高；工人勞動強度，原料消耗等都有大幅度降低，同時也確保了裝置的平穩(wěn)安全運行。直接提高了企業(yè)的市場競爭能力，為企業(yè)帶來了十分明顯的經(jīng)濟效益。此項目成功的投產(chǎn)表明HT-600系統(tǒng)穩(wěn)定性、可靠性比較高，但組態(tài)軟件體系結構龐大，初學者不易掌握。主要控制指標如下：發(fā)酵罐溫度±0.2℃；PH值±0.05；罐壓±0.005Mpa，該指標滿足發(fā)酵控制的要求。