阿爾茨海默病（AD）是常見的癡呆類型，約 4400 萬人受其困擾，患者會(huì)逐漸出現(xiàn)記憶衰退與認(rèn)知退化。近年臨床證據(jù)明確 “神經(jīng)炎癥” 是 AD 發(fā)病核心 —— 分子影像學(xué)可捕捉 AD 患者腦內(nèi)炎癥信號(hào)，死后腦組織分析也證實(shí) AD 病理中存在顯著炎癥改變。

目前，腦內(nèi)駐留免疫細(xì)胞（如小膠質(zhì)細(xì)胞）因 AD 相關(guān)病理（如 Aβ 斑塊）過度激活、加速神經(jīng)退行的研究已較成熟，但外周免疫系統(tǒng)在 AD 神經(jīng)炎癥中的作用仍不明確。作為外周免疫關(guān)鍵組成的外周單核細(xì)胞，其如何影響 AD 神經(jīng)炎癥、是否推動(dòng)疾病進(jìn)展，是亟待解答的問題。

為攻克這一研究難題，2025 年 8 月《Science Advances》（IF=13.6）發(fā)表題為 “Understanding monocyte-driven neuroinflammation in Alzheimer’s disease using human cortical organoid microphysiological systems” 的研究（文件編號(hào)：sciadv.adu2708.pdf）。團(tuán)隊(duì)開發(fā)人類皮質(zhì)類器官微生理系統(tǒng)（hCO-MPSs），在體外模擬近人體腦微環(huán)境，清晰揭示 AD 患者外周單核細(xì)胞驅(qū)動(dòng)神經(jīng)炎癥的分子機(jī)制，既為 AD 研究提供更精準(zhǔn)的模型，也打開了外周免疫調(diào)控 AD 的新方向。

一、研究背景：AD 神經(jīng)炎癥研究的 “模型困境”

AD 作為常見的癡呆類型，其核心病理機(jī)制與神經(jīng)炎癥密切相關(guān)。臨床研究通過分子成像和死后腦分析證實(shí)，AD 患者存在顯著神經(jīng)炎癥改變，但外周免疫系統(tǒng)（尤其是單核細(xì)胞）在 AD 神經(jīng)炎癥中的作用長(zhǎng)期未被闡明 —— 關(guān)鍵障礙在于缺乏適配的人類體外模型：

• 傳統(tǒng) 2D 細(xì)胞模型無法還原大腦 3D 組織結(jié)構(gòu)，細(xì)胞間互作及代謝反應(yīng)與體內(nèi)生理狀態(tài)差異顯著；

• 動(dòng)物模型存在物種壁壘，難以復(fù)刻人類 AD 特異性病理（如單核細(xì)胞與 Aβ 斑塊的相互作用）；

• 常規(guī)球形類器官易出現(xiàn)中心壞死、缺氧問題，且缺乏免疫細(xì)胞組分，無法研究免疫 - 神經(jīng)動(dòng)態(tài)互作過程。

為破解這一困境，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建 hCO-MPSs，其設(shè)計(jì)理念聚焦 “還原人類腦微環(huán)境、支持免疫整合、提升實(shí)驗(yàn)可操作性”，為 AD 神經(jīng)炎癥機(jī)制研究提供了全新工具。

二、研究核心創(chuàng)新：hCO-MPSs 的 3 大技術(shù)突破

研究的核心亮點(diǎn)在于通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化與體系設(shè)計(jì)，解決了傳統(tǒng)類器官的核心短板，大幅提升模型的生理相關(guān)性與實(shí)驗(yàn)適用性：

1. 甜甜圈形類器官：解決缺氧壞死，提升細(xì)胞成熟度

團(tuán)隊(duì)將類器官設(shè)計(jì)為 “甜甜圈” 結(jié)構(gòu)（平均環(huán)寬 0.5mm），通過增大表面積 / 體積比，實(shí)現(xiàn)氧氣與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的高效滲透，消除傳統(tǒng)球形類器官（平均半徑 0.9mm）因擴(kuò)散限制導(dǎo)致的中心缺氧區(qū)。

圖1. hCO-MPSs在理解阿爾茨海默病單核細(xì)胞介導(dǎo)神經(jīng)炎癥中的作用。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，hCO-MPSs 中細(xì)胞存活率顯著高于球形類器官，且可分化出成熟神經(jīng)元（MAP2?）、星形膠質(zhì)細(xì)胞（GFAP?），并形成類似人類大腦的室管膜區(qū)（VZ）樣組織結(jié)構(gòu)； bulk RNA 測(cè)序進(jìn)一步證實(shí)，甜甜圈形類器官中神經(jīng)元發(fā)育相關(guān)通路顯著上調(diào)，細(xì)胞周期調(diào)控、凋亡及應(yīng)激反應(yīng)通路下調(diào)，細(xì)胞成熟度與皮質(zhì)特異性顯著提升。

2. 高通量兼容設(shè)計(jì)：降低實(shí)驗(yàn)門檻，支持大規(guī)模研究

團(tuán)隊(duì)通過體系優(yōu)化，使 hCO-MPSs 可適配常規(guī) 96 孔板，單次實(shí)驗(yàn)可同步培養(yǎng) 96 個(gè)類器官微生理系統(tǒng)，且支持單核細(xì)胞高效加載與培養(yǎng)基穩(wěn)定灌注 —— 無需依賴復(fù)雜微流控設(shè)備，普通實(shí)驗(yàn)室借助常規(guī)細(xì)胞培養(yǎng)儀器即可開展高通量實(shí)驗(yàn)，大幅降低了技術(shù)門檻，同時(shí)保障了實(shí)驗(yàn)重復(fù)性。

3. 動(dòng)態(tài)追蹤與多維度檢測(cè)：捕捉免疫 - 神經(jīng)互作細(xì)節(jié)

依托 hCO-MPSs 的結(jié)構(gòu)適配性，團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了 24 小時(shí)延時(shí)成像，實(shí)時(shí)觀察單核細(xì)胞向類器官的浸潤(rùn)動(dòng)態(tài)；結(jié)合單細(xì)胞 RNA 測(cè)序（scRNA-seq）、批量 RNA 測(cè)序（bulk RNA-seq）及免疫熒光染色等技術(shù)，從細(xì)胞行為、分子表達(dá)、通路調(diào)控等多維度解析單核細(xì)胞與腦類器官的互作機(jī)制，為 AD 神經(jīng)炎癥研究提供了 “動(dòng)態(tài)觀察 + 深度驗(yàn)證” 的完整技術(shù)鏈。

三、關(guān)鍵研究發(fā)現(xiàn)：AD 單核細(xì)胞的 “破壞性作用” 與核心調(diào)控靶點(diǎn)

基于 hCO-MPSs 模型，團(tuán)隊(duì)明確 AD 患者單核細(xì)胞在神經(jīng)炎癥中的關(guān)鍵作用，為 AD 機(jī)制研究與治療靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)提供重要依據(jù)：

圖2.阿爾茨海默?。?/span>AD）患者與AC供體單核細(xì)胞浸潤(rùn)研究

1. AD 單核細(xì)胞浸潤(rùn)能力顯著增強(qiáng)：與年齡匹配的健康對(duì)照（AC）單核細(xì)胞相比，AD 單核細(xì)胞向類器官的浸潤(rùn)量提升約 1.8 倍；Aβ 預(yù)處理（模擬 AD 腦病理環(huán)境）可進(jìn)一步增強(qiáng) AD 單核細(xì)胞的浸潤(rùn)能力，而對(duì) AC 單核細(xì)胞無顯著影響。scRNA-seq 顯示，AD 單核細(xì)胞中 CCR1、SEMA6B、FGR 等遷移相關(guān)基因表達(dá)顯著上調(diào)，揭示其細(xì)胞內(nèi)在特性驅(qū)動(dòng)浸潤(rùn)能力增強(qiáng)。

2. AD 單核細(xì)胞 Aβ 清除能力受損：免疫熒光共定位分析顯示，AC 單核細(xì)胞與 Aβ 的共定位率顯著高于 AD 單核細(xì)胞；分子機(jī)制上，AD 單核細(xì)胞中 FCER1G、FCGR2A、TYROBP 等吞噬相關(guān)基因，及 RAB5A、CLU 等 Aβ 代謝相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)，提示其吞噬與清除 Aβ 的功能受損。

3. AD 單核細(xì)胞加劇神經(jīng)炎癥損傷：AD 單核細(xì)胞與類器官共培養(yǎng)后，星形膠質(zhì)細(xì)胞活化標(biāo)志物 GFAP 的熒光強(qiáng)度提升 2.3 倍，活性氧（ROS）生成量顯著增加；同時(shí)，神經(jīng)元凋亡比例（TUNEL?/NeuN?）提升 3 倍，且突觸組織、神經(jīng)元發(fā)育相關(guān)通路顯著下調(diào)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β 與 CCL3 是關(guān)鍵調(diào)控因子 ——ELISA 證實(shí) AD 單核細(xì)胞共培養(yǎng)體系中 IL-1β、CCL3 蛋白水平顯著升高，中和這兩種細(xì)胞因子可使星形膠質(zhì)細(xì)胞活化及神經(jīng)元凋亡程度降低 60% 以上。

圖 3：IL-1β/CCL3 中和實(shí)驗(yàn)對(duì)神經(jīng)炎癥的改善圖

四、我們的類器官整體解決方案：適配前沿研究，助力實(shí)驗(yàn)落地

針對(duì)研究中涉及的 “類器官高質(zhì)量培養(yǎng)、免疫細(xì)胞共培養(yǎng)、動(dòng)態(tài)追蹤、功能驗(yàn)證” 等核心需求，澤匯擁有類器官整體解決方案，覆蓋實(shí)驗(yàn)全流程，助力科研團(tuán)隊(duì)高效復(fù)現(xiàn)前沿成果、突破實(shí)驗(yàn)瓶頸：