過去數(shù)十年里，基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和生物信息學(xué)的快速發(fā)展，使天然產(chǎn)物生物合成途徑的解析變得更加高效。一系列重要天然產(chǎn)物的生物合成邏輯不斷被揭示，相關(guān)酶庫(kù)持續(xù)擴(kuò)展。與此同時(shí)，生物催化蓬勃發(fā)展，已經(jīng)成為一種高效、實(shí)用和綠色可持續(xù)性的化學(xué)合成策略，并逐漸在合成化學(xué)中得到更多應(yīng)用，與傳統(tǒng)的金屬和有機(jī)催化一起共同推動(dòng)合成化學(xué)的發(fā)展。北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心雷曉光教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期開展新型生物合成酶的挖掘，酶學(xué)機(jī)制，酶工程改造與生物催化研究。近期在相關(guān)領(lǐng)域中作出了多項(xiàng)開拓性研究成果(Science 2026; Cell 2026a, Cell 2026b; Nature 2025; Science 2024; Nat. Synth. 2024; Acc. Chem. Res. 2024; Nat. Catal. 2021; Nat. Chem. 2020, etc.)。
 

　　近日，雷曉光教授團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)邀在Cell Press旗下期刊Chem雜志發(fā)表題為“Opportunities for merging biosynthesis and biocatalysis”的Perspective文章，系統(tǒng)總結(jié)了生物合成與生物催化交叉融合的最新進(jìn)展、核心策略與未來方向。文章提出，生物合成與生物催化正從并行發(fā)展走向深度融合，將為復(fù)雜功能分子高效構(gòu)建、天然產(chǎn)物藥物研發(fā)和可持續(xù)化學(xué)制造提供新范式。
 

　　生物合成與生物催化的融合機(jī)遇
 

　　綜述系統(tǒng)梳理了Diels–Alder環(huán)化、Pictet–Spengler反應(yīng)、酯化與酰胺化、C–H活化、aldol反應(yīng)及自由基/卡賓轉(zhuǎn)移等關(guān)鍵生物催化反應(yīng)，并將發(fā)展策略歸納為4類：直接應(yīng)用天然生物合成酶、通過蛋白質(zhì)工程提升性能、重編程酶以獲取非天然反應(yīng)性、由未滿足的合成需求驅(qū)動(dòng)新酶發(fā)現(xiàn)。文章強(qiáng)調(diào)，生物催化需求正在反向推動(dòng)生物合成研究從“分子中心”向“功能驅(qū)動(dòng)”轉(zhuǎn)變。
 

　　在此框架下，雷曉光團(tuán)隊(duì)在近年來也取得了一系列開拓性的科學(xué)發(fā)現(xiàn)：其一，團(tuán)隊(duì)針對(duì)分子間Diels–Alder酶開展挖掘、機(jī)制與合成應(yīng)用研究，提出多樣性導(dǎo)向的化學(xué)-酶法合成新策略，實(shí)現(xiàn)D-A產(chǎn)物的高效衍生和制備(Nat. Chem. 2020, 12, 620; Nat. Catal. 2021, 4, 1059; Nat. Commun. 2024, 15, 2492; Acc. Chem. Res.2024, 57, 2166)。其二，利用去甲烏藥堿合酶NCS催化的不對(duì)稱Pictet–Spengler縮合，與區(qū)域選擇性酶甲基化或化學(xué)功能化結(jié)合，建立一鍋順序過程，實(shí)現(xiàn)克級(jí)規(guī)模合成多種BIA單體，并完成8種雙芐基異喹啉生物堿(bisBIAs)的模塊化全合成(Angew. Chem. Int. Ed. 2025 64, e202414340.)。其三，借助一系列氧化酶(AvmOs)發(fā)展化學(xué)酶法策略，完成具有抗腫瘤、抗生素活性天然產(chǎn)物alchivemycin A的化學(xué)酶法全合成(Nat. Synth. 2024, 3, 1124—1133.)；通過對(duì)最后一步AvmO1進(jìn)行理性工程化改造，顯著提高其對(duì)非天然底物的活性。其四，將醛脫氫酶ALDH重編程為氧化酰胺形成酶OxiAms，以氧氣為唯一氧化劑，直接偶聯(lián)醛或醇與胺，合成多種藥物酰胺和天然產(chǎn)物酰胺，展示了近原子經(jīng)濟(jì)性的生物催化酰胺合成路線(Science 2026, 391, eadw3365.)。
 

　　展望未來，人工智能輔助結(jié)構(gòu)與功能預(yù)測(cè)、AI指導(dǎo)的定向進(jìn)化、自動(dòng)化高通量實(shí)驗(yàn)和多組學(xué)數(shù)據(jù)拓展，將顯著加速酶的發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化和應(yīng)用。隨著復(fù)雜天然產(chǎn)物酶功能預(yù)測(cè)、膜蛋白表達(dá)篩選和通用的高通量篩選平臺(tái)等方面的迅速發(fā)展，新的酶化學(xué)空間將被不斷打開，兩領(lǐng)域融合的最大機(jī)遇仍在未來。
 

　　雷曉光為論文的通訊作者，雷曉光團(tuán)隊(duì)博士后吳東山和王進(jìn)為該論文的共同第一作者。該工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委、北京分子科學(xué)國(guó)家研究中心、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、新基石基金會(huì)等項(xiàng)目和單位的資助。
 

　　引用：化學(xué)與分子工程學(xué)院雷曉光團(tuán)隊(duì)發(fā)表最新展望綜述，提出生物合成與生物催化正走向深度融合-北京大學(xué)【引用時(shí)間：2026年10月3日】