【儀表網(wǎng) 產(chǎn)品快訊】 人工智能技術(shù)在藥物研發(fā)中發(fā)揮了越來(lái)越重要的作用，在藥物研發(fā)的早期階段生成式AI模型可以生成可能具有預(yù)設(shè)性質(zhì)的大量全新化合物，為加速研發(fā)過(guò)程提供了新的途徑。然而，雖然生成式AI模型可以產(chǎn)生大量具有多樣性結(jié)構(gòu)及高預(yù)測(cè)活性的新分子，但也常面臨生成分子無(wú)法在現(xiàn)實(shí)實(shí)驗(yàn)室合成出來(lái)的難題，例如生成的分子包含不穩(wěn)定片段、難以構(gòu)建的環(huán)系或復(fù)雜的手性中心等，生成分子難以合成的問(wèn)題已成為AI藥物研發(fā)領(lǐng)域的主要瓶頸之一。如果直接剔除這些難合成的分子，有可能錯(cuò)過(guò)有價(jià)值的設(shè)計(jì)；而如果只允許模型使用數(shù)量有限的預(yù)設(shè)反應(yīng)和原料，又會(huì)限制其能夠探索的化學(xué)空間。事實(shí)上，改變難合成化合物中的一個(gè)原子或一根化學(xué)鍵，就有可能找到新的合成途徑。北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院、定量生物學(xué)中心、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心及北京大學(xué)成都前沿生物技術(shù)研究院來(lái)魯華教授團(tuán)隊(duì)發(fā)展了基于大語(yǔ)言模型的可合成分子精準(zhǔn)編輯方法SynCraft，針對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)相近、合成難度卻明顯不同的“合成懸崖”進(jìn)行有針對(duì)性的修改，在盡可能保留原分子主要結(jié)構(gòu)的同時(shí)為難以合成的候選化合物尋找替代方案。相關(guān)工作2026年9月23日在線發(fā)表在Nature Machine Intelligence上。
 

　　為了解決直接讓大模型改寫(xiě)表示整個(gè)分子SMILES字符串容易出現(xiàn)語(yǔ)法錯(cuò)誤或改動(dòng)原本想保留結(jié)構(gòu)的問(wèn)題，SynCraft先給模型提供成對(duì)相似分子的改造案例，要求其分析難合成的原因，并明確列出“刪除哪個(gè)原子”或“在哪兩個(gè)原子之間加鍵”等具體的編輯指令。在此基礎(chǔ)上利用常用的化學(xué)軟件如RDKit按原子編號(hào)執(zhí)行修改并生成改造后的分子；再應(yīng)用化合物逆合成軟件，如該團(tuán)隊(duì)所發(fā)展的SimpRetro(Li J et al., J. Chem. Inf. Mod. 2024, 64, 5470)，搜索從可購(gòu)買原料出發(fā)的合成路線。這一過(guò)程無(wú)需重新訓(xùn)練大模型。在Pocket2Mol和ResGen生成的兩組測(cè)試分子上，使用Gemini-2.5-Pro模型SynCraft找到結(jié)構(gòu)相似度大于0.6且通過(guò)同一逆合成檢驗(yàn)的類似分子的成功率分別為28.4%和29.1%，遠(yuǎn)高于已報(bào)道的最佳對(duì)照方法(15.4%和22.0%)。使用GPT和DeepSeek等不同系列的大模型也取得了相似或更好的結(jié)果。
 

　　在將分子改得容易合成的同時(shí)，還需要保持其與靶標(biāo)蛋白的結(jié)合能力。為此，SynCraft將分子對(duì)接分析得到的氫鍵、疏水接觸等信息提供給大模型，作為修改分子時(shí)的參考。在一個(gè)RIPK1候選分子的改造例子中，SynCraft將中間的稠合環(huán)系換成2,4-二取代嘧啶環(huán)，保留了兩側(cè)的主要分子片段。改造后的分子可以由逆合成軟件給出可行的候選合成路線。分子對(duì)接計(jì)算分析表明改造后的分子仍保留了部分原有的氫鍵和疏水接觸，對(duì)接打分變化不大。在42個(gè)此前未進(jìn)行合成的RIPK1抑制劑候選生成化合物中，81%的化合物至少有一個(gè)修改方案保留了原分子一半以上的預(yù)測(cè)相互作用。這些計(jì)算結(jié)果為后續(xù)實(shí)驗(yàn)篩選提供了可能的方案。
 

　　為了方便用戶使用，研究團(tuán)隊(duì)還將SynCraft做成可供其他程序和智能體調(diào)用的工具(Skills)，輸入分子及靶標(biāo)蛋白結(jié)構(gòu)，就能依次完成編輯、合成路線搜索和改造后分子的分子對(duì)接計(jì)算。
 

　　北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院博士生李雋仁為論文第一作者，來(lái)魯華為通訊作者。相關(guān)研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金(22237002，T2321001)、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程項(xiàng)目(2021-I2M-5-014)等的支持。相關(guān)代碼、數(shù)據(jù)與復(fù)現(xiàn)流程已公開(kāi)。
 

　　引用：化學(xué)與分子工程學(xué)院來(lái)魯華團(tuán)隊(duì)發(fā)展了基于大語(yǔ)言模型的可合成分子精準(zhǔn)編輯方法SynCraft-北京大學(xué)【引用時(shí)間：2026年10月3日】